干貨|API晶型鑒定與晶型定量

2019年10月31日
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        隨著中國醫改的不斷深入,中國醫藥領域正在迅速與國際接軌,中國醫藥企業的轉型升級是大勢所趨,創新藥和優質的仿制藥是未來醫藥企業的不二選擇。當前,如何研發出高質量的仿制藥已成為業界關注的熱點,藥品生產企業須以參比制劑為對照,全面深入地開展比對研究。包括處方、晶型、原輔料粒徑和工藝等主要指標的對比研究,以及固體制劑溶出曲線的比較研究,本期文章我們來聊聊其中的藥物晶型研究。

 

一、藥物多晶型的研究背景

 

        80年代起,國內出現了大量的仿制藥,在化學結構和純度、制劑形式等方面達到了與原研藥一致的情況,但療效仍有差異。(如格列奈臨床使用的晶型為H晶型,阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型,供臨床使用的為α晶型)。

 

藥物晶型研究的國內外相關規定:

1985版藥典開始涉及晶型研究的問題。

2005版藥典,仍然只有2種藥物需要進行晶型檢查:甲苯咪唑和棕櫚氯霉素。

2007年7月FDA發布《仿制藥晶型研究的技術指導原則》。

2015版藥典中新增《藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則》。

 

二、藥物多晶型的基本概念

 

        固體化學藥物的物質狀態,通??捎梢唤M參數來表達:晶胞參數,分子對稱性,分子排列規律,分子作用力,分子構象、結晶水和結晶溶劑等。其中一種或多種參數發生變化而使其存在兩種或者兩種以上不同的固體物質狀態時即為多晶型現象。

 

        當固體藥品存在多晶型現象,且不同晶型狀態對藥品的有效性、安全性或者質量產生影響時,則需對制劑中的藥用晶型物質進行定性或定量控制。藥品的藥用晶型應為優勢晶型:優勢晶型可以是一種或者多種,故可選擇一種晶型作為藥用晶型物質,亦可選擇一定比例將多種晶型物質的混合狀態作為藥物晶型。

 

三、原研制劑中API的晶型鑒定思路

 

        藥物晶型的定性當前已有多種方法,其中較為成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA等,今天我們主要討論的是XRPD測試(X射線粉末衍射儀)。

晶型鑒定實例:

 

四、API中不同晶型產品的晶型定量思路

 

原理:XRD譜圖中衍射峰的強度與樣品中相應組分晶型含量具有數學關系。

 

單峰法:

        建立了特征峰強度與被測藥物中各晶型組分的對應關系。同一藥物混晶分析的情況下,特定衍射峰的強度與某一晶型的濃度成正比,衍射強度對濃度回歸可以得到線性回歸曲線。

        該方法需要提供不同濃度比例的不同晶型藥物的標樣。是最常用的晶型定量方法。

 

全譜擬合法:

        建立全譜峰強度與被測藥物中各晶型組分的對應關系。

        以化學計量學為基礎,通過分析布拉格衍射和彌漫散射來定量樣品晶型。其信噪比、靈敏度和專屬性均比單峰法有明顯提高。

        該方法不需要提供不同晶型藥物的標樣,但對樣品信息的要求較高,且要求特定相的峰形和峰位置恒定。測定準確但方法也相對復雜。

 

晶型定量實例:

        該案例運用特定的分析軟件,通過擬合可以判斷出來晶型一和晶型二的含量。

 

 

        微譜醫藥新進的布魯克X射線衍射儀---D8 ADVANCE型就搭載了晶型定量分析的軟件TOPAS(Total Pattern Solution),可對晶型進行定量分析。同時其擁有透射樣品臺和毛細管樣品臺,適宜對粉末樣品、塊體樣品進行定性定量分析??蛇M行反射和透射兩種模式的測定,并能達到很高的測試靈敏度和分辨率。

        還配備了自動進樣系統,可排樣測試9~90個樣品,進行自動化測試。

結語:

 

        微譜醫藥——致力于為全球醫藥企業提供定制化的相容性研究、醫療器械研究、基因毒性及元素雜質分析、研發分析測試等各類服務。

 

        生命健康是人類永恒的關注點,微譜醫藥愿與廣大醫藥工作者一起,運用智慧與科技,為人類生命健康保駕護航。

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