干貨|化學藥物結構確證實踐案例詳解

2019年10月14日
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        藥品注冊申報時,申報資料中“特性鑒定”項要求對藥品中涉及的原料藥和可能雜質、中間體的結構進行確證,企業需要提供具體的研究數據和圖譜,并進行解析確證。

        由此,如何得到全面完善的結構確證報告也成為了藥企關心的重點之一。根據《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》,一般化學藥物結構確證的方法如下:

        針對不同物質的結構特點,采用最合理的測試方案和解析思路,才可得出系統的結構確證報告??伤菰吹耐暾麥y試數據則是結構確證報告質量保障的基石。

 

        微譜醫藥是國內專業的結構確證項目研究服務機構,至今已幫助國內近百家藥企,累計完成1000余個化合物的結構確證項目。本文將由3個結構確證實踐案例,介紹結構確證遇到問題時的思路方向。

 

案例一:

        某原料藥雜質母核結構如圖,是一個簡單的吡啶環取代物。在結構確證紅外可見光譜的測試結果中,在2000-1800cm-1的范圍內觀測到明顯的吸收峰。在此范圍內出現吸收峰通常是來自三鍵(如烯鍵和氰基)、累積雙鍵及B-H、P-H、Si-H等鍵的伸縮振動,然而在樣品結構中并無以上結構信息。

 

        通過文獻查閱,技術人員判斷該處出峰可能來自雜芳環中C-H鍵和C=C鍵的倍頻峰和組頻峰,對此測試結果給出了合理的解釋。

 

案例二:

        某原料藥的核磁共振測試結果中,核磁氫譜中觀測到兩組信號出峰,兩組信號峰的積分面積約為0.35:1。

 

        通過變更測試溶劑,發現兩組信號峰的積分面積發生改變。故技術人員推測該物質在溶液狀態下可能出現了構象異構的現象,因其在不同溶劑中兩種異構體的比例不同。

 

        隨后根據文獻查閱,發現由于該原料藥N元素處特殊的二面角結構導致了其特別的構象現象,存在一種主要構象和一種次要構象。

 

案例三:

        某原料藥的雜質是游離堿與磷酸結合的形式,在確證結構的過程中,需要使用一種簡單有效的方法測定游離堿與磷酸結合的比例。

 

        結合以往的項目經驗,技術人員采用定量磷譜的方式,幫助客戶確定了樣品中磷酸的比例。

 

結語:

 

        微譜醫藥——致力于為全球醫藥企業提供定制化的相容性研究、醫療器械研究、基因毒性及元素雜質分析、研發分析測試等各類服務。

 

        生命健康是人類永恒的關注點,微譜醫藥愿與廣大醫藥工作者一起,運用智慧與科技,為人類生命健康保駕護航。

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